Juliette GRANIOU (Equipe BASALGANG) soutiendra sa thèse 

Vendredi 5 Juin 2026 à 14h00 dans l'Amphi Charve.

Titre de la thèse : "Modulation cholinergique des neurones de projection striataux : rôle dans les comportements répétitifs liés aux troubles du spectre de l’autisme".

Composition du Jury :

Dr Pascale CHAVIS, Présidente du jury, Directrice de recherche CNRS, INMED UMR1249 INSERM, Aix-Marseille Université.
Pr Mohammed JABER, Rapporteur, Professeur des Universités – Praticien hospitalier, LNEC U1084, INSERM, Université de Poitiers.
Dr Nicolas MALLET, Rapporteur, Chargé de recherche CNRS, IMN UMR5293 CNRS, Université de Bordeaux.
Dr Paolo GUBELLINI, Co-Directeur de thèse, Directeur de recherche CNRS, CRPN UMR3033, CNRS, Aix-Marseille Université.
Dr Xavier CAUBIT Co-Directeur de thèse, Maître de conférences, IBDM UMR7288, CRNS, Aix-Marseille Université.

Résumé :

Des altérations du système cholinergique cérébral ont été mises en évidence dans plusieurs troubles neurodéveloppementaux, tels que les troubles du spectre de l’autisme (TSA). Les TSA sont d’origine génétique et/ou environnementale et, parmi les gènes de susceptibilité, les travaux des équipes des deux directeurs de thèse ont permis d’identifier TSHZ3, codant pour le facteur de transcription TSHZ3. L’haploinsuffisance de TSHZ3 est liée à un trouble rare du développement associé aux TSA et à des malformations du système urinaire. De nombreuses études montrent une implication des interneurones cholinergiques (cholinergic interneurons, CINs) du striatum dans les comportements répétitifs, associés ou non aux TSA. Les CINs représentent 1 à 2% de la population neuronale du striatum et constituent la principale source d’acétylcholine (ACh) dans cette structure. Ils sont des régulateurs clés de la circuiterie striatale et sont impliqués dans les actions dirigées vers un but, l’attention, la formation des habitudes et la flexibilité comportementale. Notamment, ils modulent l’excitabilité des principaux neurones du striatum, les neurones épineux de projection (spiny projection neurons, SPNs), qui représentent 95% des neurones de cette structure.  Chez la souris, tous les CINs expriment Tshz3, alors qu’il n’est pas exprimé par les SPNs. Grâce à notre modèle de délétion conditionnelle deTshz3 dans les neurones cholinergiques (modèle Chat-cKO), nous avons mis en évidence une réduction drastique de l’activité de décharge spontanée des CINs, associée à des comportements répétitifs.

Dans ce contexte, les objectives principaux de la thèse  étaient : 1) déterminer si les souris Chat-cKO présentent une diminution du tonus cholinergique striatal, comme suggéré par les modifications des propriétés électrophysiologiques des CINs ; 2) étudier si et comment cela affecte l’excitabilité des SPNs et, ainsi, la sortie fonctionnelle du striatum ; 3) examiner si un traitement pharmacologique augmentant la transmission cholinergique peut atténuer les comportements répétitifs dans ce modèle.

Nos résultats montrent que la perte de Tshz3 dans les CINs entraine effectivement une baisse du tonus cholinergique striatal qui affecte l’excitabilité des SPNs. En parallèle, nous avons montré qu’un traitement aigu avec le donépézil, un inhibiteur de l’acétylcholinestérase, permet d’atténuer les comportements répétitifs chez les souris Chat-cKO, alors que ce composé n’affecte pas le comportement des animaux contrôles.

Cette étude met en évidence le rôle central de la modulation cholinergique des SPNs dans les comportements répétitifs et suggère que le système cholinergique pourrait constituer une cible thérapeutique de choix pour le traitement de ce symptôme associé aux TSA.