BasalGang - Cognition et pathophysiologie des ganglions de la base
L’activité de recherche de l’équipe vise à caractériser la fonction des ganglions de la base en conditions physiologiques et pathologiques. Cet ensemble de structures sous-corticales intégratives forment, avec le cortex cérébral et le thalamus, plusieurs boucles parallèles et partiellement connectées qui contrôlent les divers aspects moteurs, émotionnels, motivationnels et cognitifs qui sous-tendent la motricité volontaire. Nous cherchons à préciser comment le dysfonctionnement de ces structures et de leur communication avec les aires corticales contribue à la genèse de pathologies neurodégénératives (maladie de Parkinson) et psychiatriques (schizophrénie et troubles du spectre de l’autisme). Nous nous intéressons particulièrement aux interactions existantes entre les circuits corticofuges excitateurs (glutamate) et les systèmes neuromodulateurs dopaminergique, GABAergique et cholinergique au sein des ganglions de la base. Ces recherches sont menées chez l'animal normal et dans des modèles de ces pathologies chez le rongeur. Elles reposent sur une approche multidisciplinaire associant des analyses au niveau électrophysiologique, cellulaire et comportementale, ainsi que des manipulations génétiques, optogénétiques/chimiogénétiques et pharmacologiques.
Axes de recherche en cours
Un axe de recherche phare mené par l’équipe vise à comprendre comment la communication cortico-sous-corticale s’opère à différents niveaux du réseau des ganglions de la base pour l’implémentation d’une réponse comportementale cohérente adaptée à la situation. Dans ce contexte, une attention particulière est portée sur l’implication des voies corticofuges dans le développement des déficits comportementaux affectant les aspects cognitifs et moteurs associés aux stades précoces et avancés de la maladie de Parkinson. Combinant des modèles lésionnels murins de cette pathologie, ainsi qu’une panoplie d'outils génétiques originaux, nous cherchons à comprendre comment le zinc synaptique libéré par les voies cortico-striatales contribue aux déficits moteurs et non-moteurs.
Le second axe de recherche repose sur l’utilisation de la technique d’optogénétique chez l’animal vigile pour comprendre la fonction des diverses sous-populations neuronales GABAergiques du globus pallidus externe et du circuit cortico-pallidale dans la maladie de Parkinson. Cette structure, négligée dans le passé, suscite actuellement une attention accrue en raison des découvertes récentes révélant une grande diversité de sa composition neuronale et de ses relations anatomiques avec le cortex et le thalamus. Nos travaux visent également à développer de nouveaux outils optogénétiques. Ils sont menés dans le cadre d’un projet européen, StarDust, qui a pour objet de mettre au point un dispositif miniaturisé télécommandé (appelé Dust) permettant la neuromodulation optogénétique cérébrale profonde et l’enregistrement de l’activité électrophysiologique.
Le troisième axe de recherche, en collaboration avec l’équipe de Laurent Fasano (IBDM, Marseille), est centré sur les troubles du spectre de l’autisme (TSA) liés au gène TSHZ3 (https://gene.sfari.org/database/human-gene/TSHZ3). Nous avons montré que la haploinsuffisance de ce gène est à l’origine d’un syndrome incluant des TSA et des défauts du développement neuronal et rénal. Grâce à des modèles transgéniques chez la souris, nous avons étudié les conséquences de la délétion conditionnelle du gène Tshz3 dans des populations neuronales des ganglions de la base et du cortex cérébral, notamment les neurones corticaux de projection et les interneurones cholinergiques du striatum. Cela nous a permis d’identifier certains des mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent ces TSA. Les recherches en cours, de caractère préclinique, ont pour but d’identifier des cibles potentielles pour des traitements chimiogénétiques et pharmacologiques visant à améliorer les symptômes des TSA liés au gène Tshz3. Cet axe de recherche bénéficie d’une approche multidisciplinaire au niveau moléculaire (analyses RT-qPCR, RNA-seq, études transcriptomiques), cellulaire (immunohistochimie, électrophysiologie en patch-clamp sur tranche classique couplée à l’optogénétique) et comportemental (interactions sociales, stéréotypies, etc.).
